O pó CMS121 é uma quinolina substituída que possui atividades neuroprotetoras, anti-inflamatórias, antioxidantes e renoprotetoras. Mantém os níveis de glutationa (GSH) nas células do hipocampo de camundongo HT22 in vitro na presença de glutamato, induz a diferenciação de células PC12, evita a ativação microglial do N9 induzida por LPS por 82% na microglia N9 e elimina os radicais livres em uma concentração de atividade equivalente ao Trolox (TEAC). O CMS121 protege contra isquemia e oxitose em exames fenotípicos em células HT22 in vitro com valores EC50 de 7 e 200 nM para prevenir a morte celular induzida por ácido iodoacético ou glutamato, respectivamente. Também é renoprotetor, diminuindo a perda de peso renal e diminuindo a expressão de TNF-α, caspase-1 e óxido nítrico sintase indutível (iNOS) em um modelo de camundongo SAMP8 de doença renal crônica associada ao envelhecimento rápido quando administrado na dose de 10 mg / kg por dia a partir dos nove meses de idade.

A equipe liderada por Salk Senior Staff Scientist Pamela Maher inicialmente olhou para dois compostos de plantas com propriedades medicinais conhecidas: fisetin, um flavonóide natural encontrado em frutas como morangos, e curcumina, um composto ativo encontrado no açafrão especiaria. Acredita-se que esses compostos tenham propriedades neuroprotetoras, permitindo que protejam os neurônios de alguns dos efeitos prejudiciais do envelhecimento.

Os pesquisadores estão trabalhando para progredir o derivado de fisetina CMS121 e o derivado de curcumina J147 em testes em humanos. O CMS121 recebeu recentemente financiamento do National Institutes of Health para estudos do IND, enquanto um IND que solicita aprovação para iniciar ensaios clínicos com o J147 na doença de Alzheimer está sob revisão do FDA. O J147 é o derivado de curcumina mais estudado, os pesquisadores apontaram, e tem se mostrado eficaz em mais de uma dezena de modelos de doenças neurodegenerativas de roedores e aprimoramento da memória. O CMS121 tem as mesmas propriedades do GNP do fisetin nativo, mas um nível de potência muito mais alto.

Usando esses compostos como base, os pesquisadores criaram três candidatos a medicamentos para Alzheimer chamados CMS121, CAD31 e J147; Eles também usaram fisetina e curcumina diretamente. A equipe demonstrou que todos esses cinco compostos reduziram os biomarcadores do envelhecimento, aumentaram a mediana de vida de camundongos e moscas e reduziram os sinais de demência.

O CMS-121 (CMS121) é um novo e potente derivado à base de fisetina com atividades antienvelhecimento, neuroprotetor, anti-inflamatório, antioxidante e renoprotetor. De acordo com o laboratório, esses três candidatos sintéticos (CMS121, CAD31 e J147), assim como fisetina e curcumina, reduziram os marcadores moleculares do envelhecimento, bem como a demência, e estenderam a mediana da longevidade de camundongos ou moscas.

É importante ressaltar que as vias moleculares envolvidas por essas drogas (incluindo as CMS121) candidatas à DA são as mesmas que outros dois compostos sintéticos bem pesquisados ​​que são conhecidos por prolongar a vida útil de muitos animais. Além disso, o derivado da fisetina, CMS121, está atualmente nos estudos de toxicologia animal necessários para aprovação da FDA para iniciar ensaios clínicos.

O próximo passo para a equipe de pesquisa envolve mover os compostos recém-criados para testes clínicos em humanos. O CMS121, que é baseado em fisetina, está atualmente na fase de estudo de toxicologia animal antes de progredir para testes clínicos em humanos. Os pesquisadores não mencionaram o progresso do CAD31 baseado em curcumina, mas o J147, que também é baseado em curcumina, está atualmente sendo revisado antes de potencialmente avançar para testes em humanos no início do 2019. Os pesquisadores também planejam incluir vários biomarcadores de envelhecimento nesses testes em humanos para averiguar quaisquer efeitos geroprotetores que possam ter nas pessoas.

COA

1. Chiruta, C., Schubert, D., Dargusch, R. et ai. Modificação química do composto neuroprotetor multi-alvo fisetin J. Med. Chem. 55 (1), 378-389 (2012).
2. Antes, M., Chiruta, C., Currais, A., et al. De volta ao futuro com triagem fenotípica ACS Chem Neurosci. 5 (7), 503-513 (2014).
3. Currais, A., Maher, P., Schubert, D. et ai. Prevenção e tratamento do envelhecimento e doenças neurodegenerativas (2017).